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Molecular Glue Is Shaping Up to Be the Next Billion-Dollar Cancer Breakthrough
几十年来胰腺癌领域最大的进展之一，源于哈佛大学实验室产生的一个疯狂想法。
化学生物学家格雷戈里·维尔丁（Gregory Verdine）认为，可以通过化学手段将隐藏在细胞内致病蛋白质与体内的其他物质“胶合”在一起并使其窒息，从而对抗疾病。
他回忆道：“每个人都告诉我们这太疯狂了，永远行不通。”
Revolution Medicines Inc.（简称 RevMed）于 2018 年收购了维尔丁的一家公司，该公司最近宣布，其研发的一种药物将侵袭性胰腺癌患者的典型生存时间从 6.7 个月延长了一倍，达到 13.2 个月。该公司最终阶段试验的完整结果预计将成为本周末在芝加哥举行的肿瘤医生年度会议上的焦点。
受 RevMed 成功的启发，众多公司现在正竞相开发类似的药物，被称为“分子胶”，可用于治疗多种疾病。财力雄厚的投资者和制药公司也紧随其后，使该领域成为行业内最热门的交易板块之一。
令人兴奋的新药引发股价飙升和交易狂潮并不罕见。但分子胶是一门特别复杂的科学，追求与 RevMed 类似技术的初创公司大多处于测试的早期阶段。他们的药物可能需要数年时间才能准备就绪，甚至可能永远无法上市。
但这并未阻止诺华（Novartis AG）、罗氏（Roche Holding AG）和礼来（Eli Lilly & Co.）等大型制药商与分子胶开发商签署研究协议，这些协议的里程碑付款可能高达数十亿美元。
这场热潮对 Monte Rosa Therapeutics Inc. 来说尤为丰厚。在过去的三年里，这家总部位于波士顿的生物技术公司已经签署了三项协议，与诺华和罗氏共同开发分子胶药物，价值可能超过 100 亿美元。
这家股票代码为 GLUE 的公司股价在过去一年中飙升了近 400%。该公司正准备在今年年底前启动多种药物的中期试验。
Wedbush 分析师罗伯特·德里斯科尔（Robert Driscoll）表示：“根据我们目前看到的情况，股价的上涨是合理的。”他负责追踪 Monte Rosa 和 RevMed，后者的股价在过去 12 个月中翻了两番。他表示，这些收益是“由于他们药物的成功，而不是对整个分子胶技术的某种狂热”。
分子胶的工作方式与其他口服药物有着本质的不同。大多数药片——如治疗抑郁症的百忧解或治疗胆固醇的立普妥——都是微小的化学物质，它们挤入大得多的蛋白质内部的一个“口袋”中，以阻碍其功能。但许多蛋白质几乎没有明显的口袋，包括关键的致癌蛋白质。
事实上，人体内约 80% 的蛋白质被科学家称为“不可成药”，这意味着它们无法用传统的药物技术作为靶点。
RevMed 的 daraxonrasib 巧妙地规避了这一问题，它充当了分子粘合剂。一旦进入体内，它的一侧会与一种健康的蛋白质结合，然后吸引有害蛋白质粘在另一侧。健康蛋白质有助于阻断有害蛋白质并关闭其信号传导。
一些胶水类药物在粘住有害蛋白质后会将其作为销毁目标。这些药物被称为降解剂。这是一个很有前景的概念，尽管销毁有害蛋白质并不一定比仅仅阻断它更有效。
哈佛大学化学家斯图尔特·施赖伯（Stuart Schreiber）被认为在 20 世纪 90 年代初创造了“分子胶”一词，用以描述某些器官移植药物的工作原理。施赖伯后来联合创立了一家名为 Magnet Biomedicine 的公司，该公司与礼来签署了开发癌症分子胶药物的协议。
礼来公司癌症部门及业务发展负责人雅各布·范·纳登（Jacob Van Naarden）表示，每种新的分子胶或降解剂都必须从零开始设计，“就像一件独特的艺术品”。可能需要数年的化学修饰才能制造出效力足够强、能装入小药片中，且能在消化道行程中保持完好的药物。
尽管成功的几率很小，但多家公司正在追随 RevMed 在胰腺癌领域的领先地位。总部位于圣地亚哥的 Erasca Inc. 正处于一种药物的早期测试阶段，该公司称该药物比 daraxonrasib 效力更强。日本制药商安斯泰来（Astellas Pharma Inc.）已经开始了一种降解剂的最终阶段试验，该药物可能对一部分胰腺癌和肺癌患者有所帮助。
耶鲁大学化学教授、Halda Therapeutics 科学创始人克雷格·克鲁斯（Craig Crews）表示：“关注度非常高。”Halda Therapeutics 开创了相关的“捕捉并杀灭”技术。
强生公司（Johnson & Johnson）去年斥资 30.5 亿美元收购了 Halda，这是该领域迄今为止最大的赌注之一。该公司的领先药物是一种每日一次的口服药，用于治疗晚期前列腺癌，它将前列腺癌中存在的男性激素受体与另一种对细胞生存至关重要的蛋白质结合在一起，从而阻碍其功能并导致癌细胞死亡。
在一次采访中，两名强生高管表示，他们多年来一直关注 Halda 的技术，并对实验室数据印象深刻，这些数据表明该技术可以广泛对抗具有难治性突变的肿瘤。
强生全球肿瘤治疗领域负责人尤斯里·埃尔赛义德（Yusri Elsayed）表示：“每天我们的清单都在变长，我们可以用它做更多事情。几乎在所有肿瘤类型中都有应用这一技术的机会。”
分子胶和降解剂也被开发作为治疗自身免疫和皮肤病的可注射药物的替代品。由于早期的临床试验结果令人鼓舞，Kymera Therapeutics Inc. 的股价在过去一年中飙升了 180% 以上。这家总部位于马萨诸塞州沃特敦的公司正在开发一种每日一次的药片，希望有一天能与赛诺菲（Sanofi）和再生元制药（Regeneron Pharmaceuticals Inc.）的 Dupixent 竞争，后者是全球最畅销的药物之一。
Kymera 创始人兼首席执行官内洛·迈诺尔菲（Nello Mainolfi）表示：“这项技术让你能够追求以前用药片几乎不可能实现的目标。”
并非所有这些新药最终都能比现有疗法取得巨大进步。辉瑞（Pfizer Inc.）同意与一家名为 Arvinas Inc. 的公司共同开发一种乳腺癌降解剂，该公司就位于康涅狄格州纽黑文市 Halda 总部的同一条街上。但最终的研究结果令投资者失望，该药物的使用范围已被限制在少数患者群体中。这两家公司最近将商业权利出售给了第三家公司。
由于胰腺癌的有效选择很少，分析师预计 daraxonrasib 将成为这家总部位于加利福尼亚州红木城公司的巨型畅销药。
媒体已经进行了广泛关注，包括对美国前参议员本·萨斯（Ben Sasse）的采访，他在参加临床试验后称其为“奇迹药物”。由于渴求这种药物的人如此之多，美国食品药品监督管理局（FDA）同意为那些不符合试验条件的垂死患者提供一项特殊的扩大准入计划。
对 daraxonrasib 的前景看好以及对潜在收购交易的猜测，已将 RevMed 的市值推高至近 330 亿美元。对于一家没有获批药物的制药商来说，这是一个很高的数字。
但如果你问 RevMed，在经历了多年化学攻关以将维尔丁的愿景变为现实之后，这样的回报是理所应当的。当 RevMed 收购维尔丁的公司时，它拥有一种能在小鼠身上阻断致癌蛋白质的分子胶原型。但它的效力不足以成药，因此 RevMed 着手对其进行改进。
RevMed 首席执行官马克·戈德史密斯（Mark Goldsmith）表示：“我们让每一位员工都投入其中，因为我们觉得必须让它成功。”
最终，RevMed 的一个化学团队想出了一种利用分子胶概念阻断所有形式有害蛋白质的方法。许多研究人员认为，如果不产生过多的副作用，这是不可能实现的，但到目前为止，副作用被证明是可控的。
该公司正准备近期申请美国批准，FDA 已承诺对该药物进行超快速审查。根据彭博社汇编的预测平均值，到 2032 年，该药物的年销售额预计将达到 70 亿美元。
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分子胶技术正成为癌症治疗领域的下一个十亿美元突破。Revolution Medicines 研发的分子胶药物将侵袭性胰腺癌患者的生存期延长了一倍，引发了诺华、罗氏和礼来等制药巨头的投资热潮。
一种被称为“分子胶”的新型药物技术正成为癌症治疗和医药投资领域的热点。该技术源于哈佛大学实验室的构想，通过化学方式将致病蛋白质与体内的其他蛋白质粘合在一起，从而阻断其功能或将其降解。人体内约 80% 的蛋白质被认为是传统药物无法靶向的，而分子胶技术有效解决了这一难题。
Revolution Medicines 公司开发的分子胶药物 daraxonrasib 在临床试验中表现优异，将侵袭性胰腺癌患者的典型生存期从 6.7 个月延长至 13.2 个月。这一突破性成果引发了制药巨头和投资者的狂热追捧。诺华、罗氏和礼来等大公司已与分子胶研发企业签署了价值数十亿美元的合作协议。其中，Monte Rosa Therapeutics 在过去三年中签署了总额可能超过 100 亿美元的协议，其股价在过去一年中飙升了近 400%。强生公司去年也斥资 30.5 亿美元收购了开发相关技术的 Halda Therapeutics。
除了胰腺癌，分子胶和降解剂技术还被应用于前列腺癌、肺癌以及自身免疫性疾病和皮肤病的治疗。尽管该技术研发难度极高，且多数项目仍处于早期测试阶段，但其广阔的前景令市场充满期待。Revolution Medicines 的 daraxonrasib 预计将在 2032 年达到年销售额 70 亿美元，该公司市值已膨胀至近 330 亿美元。
Molecular glues are emerging as the next major cancer breakthrough. Revolution Medicines' drug doubled survival times for aggressive pancreatic cancer patients, sparking a multi-billion-dollar investment rush from major drugmakers like Novartis, Roche, and Eli Lilly.
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